Гранулы как лекарственная форма. Состав. Технологическая схема. Оценка качества. Дозирование гранул. Упаковка и хранение

Гранулы (Granula). Лекарственная форма для внутреннего применения в виде крупинок (зернышек) круглой, цилиндрической или неправильной формы, содержащей смесь лекарственных и вспомогательных веществ. В ряде случаев порошковидные смеси целесообразно выпускать в виде мелких крупинок — зерен, гранул. Гранулированием можно повысить устойчивость отсыревающих веществ, а также способствовать более быстрому растворению и улучшению вкуса некоторых сложных порошков. При помощи гранул можно совместить реагирующие между собой вещества. Все это дает возможность применять их в педиатрии. Вышесказанное и явилось предпосылкой для появления новой официнальной лекарственной формы — гранул.

В состав гранул входят лекарственные (кроме сильнодействующих) и вспомогательные вещества (сахар, молочный сахар, натрия гидрокарбонат, виннокаменная кислота, кальция дифосфат двузамещенный, крахмал, декстрин, глюкоза, тальк, сироп сахарный, спирт, вода, пищевые красители, ароматизирующие вещества, консерванты и т. д.). Гранулы можно покрывать оболочкой.

Производство гранул осуществляется, как и производство гранулята для таблеток — сухим, влажным способом и структурной грануляцией (эти виды гранулирования описаны в главе «Таблетки»).

Готовые гранулы должны быть однородны по окраске и по размерам.
Размер гранул (определяется ситовым анализом) должен быть 0,2—0,3 мм. Количество более мелких и более крупных гранул не должно превышать в сумме 5%.

Гранулы должны распадаться не более чем за 15 мин; покрытые оболочкой — не более чем за 30 мин. Определение распадаемости гранул проводят в навеске 0,5 г (приложение 3 к фармакопейной статье «Таблетки»). При необходимости проводят испытание на растворимость. Допустимые отклонения в содержании лекарственных веществ в гранулах не должны превышать ±10%.
Гранулы выпускаются в полиэтиленовых пакетах, стеклянных банках оранжевого стекла или алюминиевых стаканчиках.

Хранят гранулы в упаковке в сухом, и если необходимо, защищенном от света месте.

Номенклатура включает гранулы нескольких наименований:

—  гранулы уродана (Granulae Urodani), выпускаются во флаконах по 100,0 г;
—  гранулы плантаглюцида (Granulae Plantaglucidi) выпускаются во флаконах по 50,0 г;
—  гранулы кальция глицерофосфата (Granulae Calcii glycerophosphatis) выпускаются в полиэтиленовых пакетах по 100.0 г и для одноразового приема;
—  гранулы ретинола ацетата (Granulae Retinoli acetatis) по 300 000 ME или по 500 000 ME в 1,0 г;
—  гранулы оразы (Granulae Orazi) выпускаются по 100,0 г во флаконах;
—  гранулы «Флакарбин» (Granulae Flacarbini) — по 35,0 и 100.0 г в стеклянных банках;
—  гранулы этазол натрия для детей (Granulae Aethazoli-natrii pro infantibus) — по 60,0 г во флаконах.

Медицинские капсулы. Виды, состав, методы получения: погружение, прессование, капельный. Показатели качества капсул. Ассортимент ЛС в желатиновых капсулах. Факторы, влияющие на биологическую доступность ЛВ в желатиновых капсулах. Упаковка и хранение.

Капсулы (от лат. capsula — футляр или оболочка) — это дозированная лекарственная форма, состоящая из лекарственного Средства, заключенного в оболочку.

Современная классификация и общая характеристика

В зависимости от содержания пластификаторов и по технологическому принципу различают два типа капсул:
—  твердые, с крышечками (Capsulae durae operculatae);
—  мягкие, с цельной оболочкой (Capsulae molles).

Мягкие капсулы получили свое название потому что наполнитель помещается в еще мягкую эластичную оболочку в процессе их изготовления. Затем капсулы подвергаются дальнейшим технологическим процессам, в результате которых первоначальная эластичность оболочки может теряться частично или полностью. Такие капсулы имеют цельную оболочку, которая бывает эластичной или жесткой. Иногда в состав оболочки мягких капсул входит действующее вещество.

Твердые капсулы заполняют после того, как полностью пройдет весь технологический процесс формования, и они приобретут соответствующую упругость и жесткость. Твердые капсулы имеют двухсекционное строение и могут быть изготовлены заранее, а наполнение их лекарственными веществами осуществляется по мере необходимости.

Капсулы предназначены для орального, реже для ректального, вагинального и других способов введения. В зависимости от локализации оральные капсулы подразделяются на:

—    сублингвальные;
—    желудочнорастворимые;
—    кишечнорастворимые.

Отдельную группу составляют капсулы с регулируемы скоростью и полнотой (пролонгированием) высвобождения лекарственных веществ — ретард-капсулы. Капсулы с модифицированным высвобождением имеют в составе содержимого или оболочки (или и в том и другом одновременно) специальные вспомогательные вещества, предназначенные для изменения скорости или места высвобождения действующих веществ.

Кишечно-растворимые капсулы также относят к средствам с модифицированным высвобождением, которые должны быть устойчивыми в желудочном соке и высвобождать действующие вещества в кишечнике. Они могут быть изготовлены покрытием твердых или мягких капсул кислотоустойчивой оболочкой или методом наполнения капсул гранулами или частицами, покрытыми кислотоустойчивыми оболочками.

Некоторые виды капсул имеют самостоятельное название:

Тубатины — это специальная детская лекарственная форма, представляющая собой мягкие желатиновые капсулы с «удлиненной шейкой», предназначенные для маленьких детей, не умеющих глотать таблетки. При надкусывании шейки ребенок всасывает содержимое капсул.

Спансула — это твердая желатиновая капсула для внутреннего применения, содержащая смесь микрокапсул (микродраже) с жировой оболочкой и различным временем растворения лекарственных веществ.

Медула — твердая желатиновая капсула, содержащая микрокапсулы с пленочной оболочкой.

В спансулы и медулы можно помещать три, четыре и даже более пяти типов микрокапсул с разной оболочкой и временем высвобождения ядра, а значит пролонгировать действие лекарственных веществ. Спансулы и медулы относят к капсулам с модифицированным высвобождением действующих веществ.

В последние годы появились работа по созданию мягких эластичных капсул для жевания.

Интерес к желатиновым капсулам объясняется их высокой биодоступностью и целым рядом преимуществ: они имеют красивый внешний вид; легко проглатываются; проницаемы для пищеварительных соков; лечебное действие содержимого проявляется через 5—10 мин после введения; оболочка из желатина непроницаема для летучих жидкостей, газов, кислорода воздуха (что очень важно для сохранности легкоокисляющихся средств); заключение в оболочку удобно для отпуска веществ, имеющих красящий эффект или неприятный вкус и запах, поскольку разрушение оболочки и высвобождение действующих веществ происходит в определенном отделе желудочно-кишечной системы. Поэтому капсулы весьма перспективны для применения в педиатрии и геронтологии.

Как преимущество капсул следует отметить возможность с их помощью улучшать терапевтическую активность действующих веществ, способствовать их пролонгированию, обеспечивать растворение в определенном отделе ЖКТ и ректальное применение.

Ректальное применение капсул обусловлено высокой всасывательной способностью слизистой оболочки прямой кишки, что приводит к экономии лекарственного средства, заключенного в оболочку. Ректокапсулы быстрее высвобождают содержимое, не оказывая раздражения на слизистую кишечника.

При производстве капсулированных лекарственных средств соблюдается высокая точность дозирования, так как изготовление их почти полностью механизировано и автоматизировано.

В мягких и твердых капсулах можно капсулировать препараты в неизменном виде, не подвергая их влажной грануляции, тепловому воздействию, давлению, как в случае производства таблеток. Кроме того, число факторов, влияющих на процессы высвобождения и всасывания лекарственных веществ из капсул, значительно меньше, чем у других лекарственных форм.

Широкие возможности назначения лекарственных средств в форме капсул вызвали увеличение их производства и потребления.

Разнообразен ассортимент капсулированных препаратов за рубежом. Капсулируют лекарственные вещества различной химической природы и направленности действия, включая препараты растительного происхождения, витамины, антибиотики и их смеси в разнообразных комбинациях с другими веществами, снотворные, противосудорожные, транквилизаторы, антигельминтные, слабительные, диуретики, анальгетики, сложные витаминные составы с микроэлементами. Особенно разнообразны комбинации ацетилсалициловой кислоты с различными веществами (аскорбиновой кислотой, атропином, барбитуратами, камфорой, фенацетином, эфедрином и др.).

Кроме большого спектра лекарственных и лечебно¬профилактических средств, в капсулы инкапсулируют различные пищевые добавки, препараты для ветеринарии, косметические средства (ароматизаторы для ванн, масла и т.д.).

В нашей стране производство капсулированных препаратов находится на стадии развития.

Характеристика основных и вспомогательных веществ

Для получения капсул применяют пленкообразующие высокомолекулярные вещества, способные давать эластичные пленки и характеризующиеся определенной прочностью: зеин, парафин, жиры и воскоподобные вещества, метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, полиэтилен, поливинилхлорид, альгинат натрия, соли акриловой кислоты и др.

Одним из наиболее распространенных формообразующих материалов для производства капсул является желатин. Это продукт частичного гидролиза коллагена, образующего главную часть соединительной ткани позвоночных. В основе белковой молекулы желатина лежит полипептидная цепь, образуемая 19 аминокислотами, большинство из них незаменимы для организма человека. Основными являются: глицин, пролин, оксипролин, глутаминовая кислота, аргинин, лизин. Желатин легко и быстро усваивается даже при тяжелых нарушениях со стороны желудочно-кишечного тракта, нетоксичен и не оказывает побочных реакций.

Однако он является неоднородным веществом и представляет собой систему различных фракций, генетически связанных друг с другом и отличающихся лишь различной степенью сложности.

Характерным свойством желатина (от лат. gelare — застывать) является способность его растворов застудневать при охлаждении, образуя твердый гель. На этом свойстве желатина основано изготовление желатиновых капсул.

Для получения стабильной капсульной оболочки в состав желатиновой основы могут входить различные вспомогательные вещества, разрешенные к применению: пластификаторы, стабилизаторы, консерванты, ароматизирующие вещества, красители и пигменты.

С целью улучшения структурно-механических свойств и обеспечения соответствующей эластичности, увеличения прочности и уменьшения хрупкости оболочек, в состав желатиновой массы вводят пластификаторы. Наиболее популярными веществами являются глицерин, сорбит, ПЭО-400, полиэтиленгликоль, полипропилен, полиэтиленсорбит (3—15%) с оксиэтиленом (4—40%), гексантропол и др. Для изготовления твердых капсул желатиновая масса должна содержать небольшое количество пластификаторов (до 0,3—1,0%), для мягких — их количество увеличивается до 20— 45%. В ряде случаев желатиновые капсулы становятся более устойчивыми при частичной или полной замене в составе оболочки глицерина сорбитом, П90-400 или другими пластификаторами.

Среди недостатков желатиновых капсул можно отметить высокую чувствительность к влаге. Это требует соблюдения определенных условий их хранения. Для преодоления этого недостатка предложен способ изготовления капсул, где вместо желатина используется зеин и другие пленкообразующие вещества, устойчивые к воздействию влаги.

Также на желатиновые капсулы наносят покрытия, которые надежно защищают оболочки от действия влаги, в то же время не препятствуя быстрому разрушению их в желудке. К таким пленкообразователям относятся парааминобензоаты сахаров, аминопроизводные целлюлозы. Данные методы улучшают стойкость желатиновых капсул к влаге.

Для капсулирования сложных составов витаминов японскими исследователями предложен метод получения «двойных» капсул. Водорастворимые витамины покрывают пленкой из воскоподобных веществ, а затем гидрофильной пленкой из желатина.

Желатиновая масса является благоприятной средой для размножения микроорганизмов. Для обеспечения антимикробной устойчивости оболочек в состав массы вводят консерванты: смесь салициловой кислоты (до 0,12%) с калия (натрия) метабисульфитом (до 0,2%), кислоту бензойную и натрия бензоат (0,05—0,1%), нипагин (0,1—0,5%).

Чтобы придать капсулам привлекательный товарный вид или предохранить активные вещества от фотохимических реакций в состав желатиновой основы вводят корригирующие вспомогательные вещества. Иногда в желатиновую основу добавляют ароматизирующие вещества (эфирные масла, эссенции, этил-ванилин 0,1%), придающие капсулам приятный запах. Добавление веществ сладких на вкус (сахарный сироп, сахароза, глюкоза и др.) улучшает вкус капсул, что уменьшает неприятное ощущение при проглатывании. Для окраски оболочек капсул применяют красители, разрешенные к медицинскому применению: эозин, эритрозин, кислотный красный 2С, тропеолин 00, индиготин, индиго, окрашенные сахара (руберозум, флаворозум, церулезум), а также разнообразные их сочетания. Из пигментных красителей используют оксиды железа, белый пигмент двуокись титана, окрашивающий капсулы в белый цвет, делая их одновременно непрозрачными.

Некоторые производители применяют природные красители (карминовая кислота, хлорофилл и др.), малая токсичность позволяет использовать их без ограничений в большинстве стран мира. С добавлением или без добавления титана диоксида они могут использоваться в числе натуральных оттенков как прозрачных, так и непрозрачных. Комбинации натурального желатина с натуральными красителями особенно подходят для активных средств с натуральной основой. Капсулы, предназначенные для заполнения светочувствительными веществами, должны быть непрозрачными. Установлено, что в дополнение цвета капсул: красный, черный, зеленый, голубой, оранжевый и коричневый наиболее подходят для защиты веществ от воздействия света.

В зависимости от используемых красителей и пигментов капсулы подразделяют на группы:

—  натуральные прозрачные;
—  окрашенные прозрачные;
—  окрашенные непрозрачные;
—  двухцветные прозрачные и/или непрозрачные;
—  сочетание прозрачных и непрозрачных частей.

Цвет — один из наиболее надежных способов идентификации лекарств, однако он не должен нести в себе фактор риска. Как показывает практика, многие пациенты соотносят цвет с определенным фармакологическим эффектом. Цвет может снижать или усиливать эффект, напряжение снижается или усиливается в зависимости от реакции пациента на цвет. Эти открытия были подтверждены и расширены группой американских ученых. Исследования показали, что определенные цвета имеют большую степень ассоциативности со специфическими показаниями. Так, желтый, оранжевый и лавандовый оттенки имеют психостимул ятивный эффект и поэтому подходят для антидепрессантов. Белый — часто ассоциируется с облегчением боли. Однако некоторые цвета (серый, темно-синий, светло-зеленый) не могут быть точно распределены по назначениям препаратов в капсулах. В этом случае используется цвет нейтральный, не способный усиливать любое специфическое повышение эффективности лекарственного средства.

Для предотвращения растворения капсул в желудке и получения кишечно-растворимой формы в фармацевтической промышленности используются кислотоустойчивые пленочные покрытия из ацетофталата целлюлозы, поливинилацетатфталата, фталата декстрина, лактозы, маннита, сорбита, воскоподобных веществ. За рубежом широко используют сополимеры акриловой кислоты с вини л ацетатом. На основе сополимеров алифатических эфиров акриловой и метакриловой кислот разработаны покрытия, растворимые в желудке или кишечнике. В настоящее время наиболее применим метод нанесения кишечно-растворимого пленочного покрытия на гранулы, микрокапсулы или пеллеты. Для придания капсулам пролонгированных свойств используют технологические приемы введения специальных ингредиентов в составы наполнителей. Обычно применяют комбинации веществ препятствующие быстрому высвобождению действующих компонентов, среди которых чаще всего используют акриловые полимеры, производные целлюлозы и другие вещества.

В качестве растворителей для лекарственных веществ, выпускаемых в мягких желатиновых капсулах, кроме различных масел, применяют высшие спирты и сложные эфиры (этилолеат, этилбензоат, моноолеат, полиэтиленгликоли и др.).

Производство желатиновых капсул

Производство желатиновых капсул — сложный технологический процесс, состоящий из следующих стадий:

—  приготовление желатиновой массы;
—  изготовление (формование) желатиновых оболочек;
—  наполнение капсул;
—  их обработка;
—  контроль качества (стандартизация).

В процессе изготовления капсул стадии могут совмещаться.

В производстве желатиновых капсул большое внимание уделяется качеству и технологии приготовления желатиновой массы — основы для получения капсул. Она должна обладать определенными физико-химическими свойствами, которые зависят от качества желатина, состава капсульной основы и способа ее приготовления.

В настоящее время существуют два метода приготовления капсульной основы: с процессом набухания и без процесса набухания желатина.

По первому процессу приготовления желатин в реакторе заливают холодной водой 15—18 °С для набухания в течение 1,5—2ч. Набухший желатин расплавляют при температуре 45—75 °С в зависимости от его концентрации, при работающей мешалке в течение 1 ч. Реактор должен быть снабжен водяным кожухом с автотерморегулированием.

После растворения желатина добавляют консерванты, пластификаторы и другие вспомогательные вещества, продолжая перемешивание в течение 0,5 ч. После отключения мешалки и обогрева желатиновую массу оставляют в реакторе на 1,5—2 ч с подключением вакуума для удаления из массы пузырьков воздуха. Приготовленную массу передают для стабилизации в термостатирующую емкость с контролируемой температурой и выдерживают при 45—60 °С (в зависимости от концентрации желатина) в течение 2,5—3ч. Перед началом капсулирования контролируют величину вязкости.

Такая технология связана с высокой концентрацией желатина и обычно применяется для получения капсул методом прессования.

Для приготовления желатиновой массы без процесса набухания желатина в закрытый реактор, снабженный водяной рубашкой, автоматическим регулятором температур и лопастной мешалкой, вносят рассчитанный объем воды очищенной и нагревают до 70— 75 °С. В нагретой воде последовательно растворяют консерванты, пластификаторы и другие вспомогательные вещества, после чего загружают желатин при включенной мешалке. Перемешивают до его полного растворения. Далее поступают так же, как при получении массы с процессом набухания желатина, контролируют временные параметры растворения желатина, работы мешалки и стабилизации желатиновой массы.

Процесс капсулирования проходит в условиях термостатирования желатиновой массы при постоянной температуре 40—45 °С.

Мягкие желатиновые капсулы

Мягкие желатиновые капсулы могут иметь сферическую, яйцевидную, продолговатую или цилиндрическую форму с полусферическими концами, со швом и без него (рис. 16.1). Капсулы могут быть различных размеров, вместимостью от 0,1 до 1,5 мл. В них калсулируют вязкие жидкости, масляные растворы, пастообразные лекарственные вещества, не вступающие во взаимодействие с желатином. Содержимое капсул может состоять из одного или более лекарственных веществ с возможным введением различных вспомогательных веществ, разрешенных к медицинскому применению.

Виды мягких желатиновых капсул

Изготовление мягких желатиновых капсул в заводских условиях производится двумя методами: капельным и прессованием.

Капельный метод. Капельный метод получения мягких желатиновых капсул впервые предложен голландской фирмой «Globex» («Глобекс»). Этот метод основан на явлении образования желатиновой капли с одновременным включением в нее жидкого лекарственного вещества, что достигается применением двух концентрических форсунок.

Несмотря на многие преимущества, данный метод не может быть универсальным. Его использование ограничивают как размеры капсул — от 300 мг до микрокапсул, так и содержимое (плотность и вязкость раствора должны быть близкими к маслу).

Капельный метод является очень удобным для капсулирования жирорастворимых витаминов А, Е, D, К и растворов нитроглицерина, валидола и др. Капсулы, получаемые капельным методом, легко узнаются по отсутствию на них шва.

Метод прессования

Принцип метода заключается в изготовлении желатиновых лент, из которых штампуют капсулы. Капсулы, полученные методом прессования, имеют горизонтальный шов.

Существуют несколько типов линий, производящих мягкие капсулы методом прессования: «KS-4» (Германия), «Scherer» (США), «Accogel Lederle» (Англия).

Первоначальные конструкции состояли из матриц, соответству¬ющих по размеру половине капсулы. Готовую желатиновую ленту помещали на нагретую матрицу. Лента слегка подплавлялась и выстилала углубление матрицы, в которое поступало лекарственное вещество. Сверху помещалась вторая желатиновая лента и накрывалась верхней матрицей. Обе матрицы соединяли и помещали под пресс, где формировались капсулы со швом по периметру. Однако такие машины имели ряд недостатков и были малопроизводительными.

Американский инженер Р. Шерер предложил горизонтальный пресс заменить двумя противоположно вращающимися барабанами, снабженными матрицами. Две непрерывные желатиновые ленты, получаемые путем пропускания через систему охлажденных роликов (валов), подаются на вращающиеся барабаны с противоположных сторон. На поверхности барабанов имеются матрицы, определяющие половину формы получаемых капсул. Ленты из желатина точно повторяют форму матрицы, и по мере того, как противолежащие формы матрицы совмещаются, производится дозирование содержимого капсул через отверстия в клиновидном устройстве.

Машины такого типа отличаются высо¬кой точностью дозирования (±1%) и большой производительностью. Разработанные метод получил название ротационно-матричного.

Фирмой «Leiner» («Лейнер», Англия) сконструирована и усовершенствована капсульная машина «SS-1» для получения мягких желатиновых капсул с жидкими и пастообразными веществами различных размеров и форм. Автомат выполняет все операции по формированию, наполнению и запечатыванию капсул , с большой производительностью и высокой точностью дозировки (±1%).

Как показал прогноз развития технологии капсулирования, из трех существующих способов получения капсул наиболее перспективным является ротационно-матричный.

Твердые желатиновые капсулы

Твердые желатиновые капсулы предназначены для дозирования сыпучих порошкообразных, гранулированных и микрогранулированных веществ. Они имеют форму цилиндра с полусферическими концами и состоят из двух частей — корпуса (тела) и крышечки, которые должны свободно входить одна в другую, не образуя зазоров. Для обеспечения «замка» они могут иметь специальные канавки и выступы.

В последние годы появились препараты в твердых желатиновых капсулах с легкотекучими наполнителями. Для предотвращения возможного вытеканияи дополнительной герметизации их из капсул применяют специальные технологические приемы: термомеханическая или ультразвуковая сварка, наложение бандажа из сложнокомпонентных желатиносодержащих растворов, низкомолекулярная термическая герметизация, нанесение пленочного покрытия на всю поверхность капсулы и др.

За последние 50 лет дизайн твердых желатиновых капсул постоянно совершенствуется в соответствии с изменяющимися требованиями. Так, фирма «Capsugel» в конце 60-х годов заменила капсулу STANDARD  с ровными стенками на капсулу SNAP-FIT™. Новая капсула имела две выемки, нанесенные по окружности (одна на корпусе, другая на крышечке), что обеспечивало плотную укупорку после наполнения. Это приспособление делает почти невозможным открытие капсулы.

Внедрение высокопроизводительных наполняющих машин требовало разработки новых типов капсул. В 1978 г. фирма представила усовершенствованную капсулу CONI-SNAP™. Небольшое сужение половинок предотвращает раскол или смятие капсул при наполнении и укупорке.

Наиболее современным нововведением является капсула CONI- SNAP™ с «ямочками», воплощающая в себе дальнейшее развитие и усовершенствование технологий по изготовлению капсул. Такая капсула имеет 4 ямочковидные выемки в дополнение к двум обычным выемкам. Новый механизм закрытия значительно уменьшает число открываний пустых капсул во время транспортировки и наполнения.

Помимо технологического усовершенствования разрабатывался вопрос, направленный на повышение безопасности пациентов, так как в ранее используемых двухстворчатых капсулах можно было изменить содержимое, извлекая или добавляя какое-либо вещество.

Результатом исследований стала капсула CONI-SNAP SUPRO . Она избавлена от риска манипулирования содержимым, так как ее невозможно открыть без повреждений. Капсула состоит из двух частей, но крышечка так сильно накрывает корпус, что виден только его круглый конец. Этот тип капсул — новое достижение в технологии лекарств, в области безопасности, повышенной защищенности лекарственной формы от детей и увеличения твердости капсул за счет двойной стенки.

Твердые желатиновые капсулы получают методом погружения. Сущность метода заключается в том, что формирование оболочек осуществляется за счет погружения охлажденных, смазанных маслом рам со штифтами в готовую капсульную массу.

В зависимости от различных модификаций отдельных механизмов и устройств, а также формы рам-держателей и их количества имеются разные конструкции машин, работающие по принципу погружения. В качестве примера рассмотрим процесс изготовления твердых капсул на полуавтомате американской фирмы «Colton» («Колтон»), состоящей из «макательной ванны» в термостатируемом кожухе, погружающего механизма со штифтами, сушильной установки, автоматического узла для подрезания, снятия и комплектования капсул.

Цилиндрические формы-штифты (оливы) на раме-держателе плавно погружаются с помощью автоматического устройства в  желатиновую массу и, вращаясь вокруг своей оси, поднимаются, давая стечь избытку массы. Правильное распределение желатиновой пленки обеспечивается точной регулировкой скорости вращения рамы, вязкостью желатина и глубиной окунания. В результате капсулы имеют однородную стенку определенной толщины.

Полученные оболочки подвергаются сушке, сначала при температуре воздуха 26—27 °С и относительной влажности 45— 50%, затем при температуре 18 °С до относительной влажности 10—15%. Из сушильной установки рамы подаются в автоматический узел, где оболочки капсулы сначала подрезаются ротационным ножом, а затем снимаются механическими лапками и подаются в блок комплектации. Штифты очищаются, смазываются маслами, после чего технологический цикл продолжительностью 45—47 мин повторяется.

Пустые твердые капсулы наполняются лекарственными веществами на специальных наполняющих автоматах.

Наполнение мягких желатиновых капсул происходит с помощью поршневых вакуумных автоматов, отличающихся большой точностью дозировки (±2-3%) и высокой производительностью.

Для наполнения твердых желатиновых капсул используют автоматы различных фирм, отличающиеся производительностью (от 20 до 150 тыс./ч), точностью дозирования (2—5%) и строением дозатора. В зависимости от сыпучести и степени дисперсности (зернистости) фасуемого лекарственного вещества автоматы работают со шнековыми, вакуумными или вибрационными дозаторами.

Наполнение твердых желатиновых капсул проводится в пять операций:

1.   Ориентировка пустых капсул.
2.   Разделение (вскрытие) пустых капсул.
3.   Наполнение корпуса капсулы.
4.   Соединение и закрытие тела и крышечки капсулы.
5.   Выброс наполненных капсул.

Наполнение корпуса капсул — наиболее ответственная из операций. Воспроизводство и точность дозирования зависит от характеристики наполнителя, метода наполнения и типа заполняющей машины.

Активные вещества для наполнения в твердые желатиновые капсулы должны отвечать следующим требованиям:

1.   Содержимое должно освобождаться из капсулы, обеспечивая высокую биодоступность.
2.   При использовании автоматических наполняющих машин вещества должны обладать определенными физико-химическими и технологическими свойствами, такими, как:
—  определенная величина и форма частиц;
—  однородность размера частиц;
—  гомогенность смешивания;
—  сыпучесть (текучесть);
—  содержание влаги;
—  способность к компактному формированию под давлением.

Для придания активным компонентам необходимых технологических свойств к ним добавляют вспомогательные вещества.

Если необходимо улучшить сыпучие свойства наполнителя, то добавляют скользящие вспомогательные вещества. Например, введение 0,1—0,3% аэросила или магния стеарата с 0,5—1,0% талька может быть достаточным.

Контроль качества

При оценке качества капсул определяют среднюю массу, однородность дозирования, распадаемость и растворение (согласно статье «Капсулы» по ГФ XI).

Определение средней массы. Взвешивают 20 невскрытых капсул и определяют их среднюю массу, затем — каждую отдельно и сравнивают массу каждой капсулы со средней. Отклонение не должно превышать ±10%.
Определение однородности дозирования. При содержании в капсуле 0,05 г и менее лекарственного вещества испытания проводят согласно статье «Таблетки», если нет других указаний в частных статьях.

Определение распадаемости и растворения проводят также согласно статье «Таблетки». Если нет других указаний в частных статьях, капсулы должны распадаться или растворяться в желудочно-кишечном тракте не дольше 20 мин. Серия считается Удовлетворительной при растворении в воде не менее 75% действующего вещества (от содержания в лекарственной форме) за 45 мин, при перемешивании со скоростью 100 об/мин.

Упаковка. Капсулы должны выпускаться в плотно закрытой упаковке, предохраняющей от воздействия влаги.

Хранение. Капсулы следует хранить в сухом, прохладном месте, в соответствии с указанием нормативно-технической Документации на препарат.

Факторы, влияющие на биологическую доступность лекарственных веществ в желатиновых капсулах

В связи с развитием производства капсулированных лекарственных форм большое внимание уделяется биодоступности лекарственных средств в капсулах.

На биологическую доступность капсулированных препаратов оказывают влияние основные и вспомогательные вещества, как в составе содержимого капсул, так и в составе желатиновой оболочки, а также методы получения капсул.

Усиливающийся интерес к капсулам как к лекарственной форме объясняется тем, что они обладают высокой биодоступностью, быстро набухая и растворяясь в желудочно-кишечном тракте. Биополимерная желатиновая оболочка медленно, порция за порцией, освобождает действующее вещество, обеспечивая его полноценное всасывание. Сам желатин как основное сырье для капсул легко и быстро усваивается даже при тяжелых нарушениях функций желудочно-кишечной системы человека.

Важнейшими специфическими методами оценки капсулированных форм in vitro является определение их распадаемости и растворимости, которые при условии корреляции с данными in vivo могут служить методами оценки биологической доступности.

Механизм распадаемости твердых и мягких желатиновых капсул• существенно отличается. На скорость растворения лекарственных препаратов в твердых капсулах обычно влияет только содержимое. Особое влияние на кинетику высвобождения лекарств из таких капсул оказывают вспомогательные вещества, их природа, количество, соотношение в составе содержимого. Таким образом, выбор размера капсулы и величина уплотнения массы (плотности набивки капсул), с учетом природы и величины частиц основного и вспомогательных веществ, существенно влияет на биодоступность капсулированных препаратов в твердых капсулах.

Для мягких капсул, в отличие от твердых, кинетика растворения связана с началом высвобождения содержимого. По мере растворения оболочки или вскрытия по месту шва происходит постепенное выделение содержимого капсул. Тогда как для твердых капсул после быстрого растворения оболочки начинается, как правило, замедленный распад содержимого в зависимости от его структуры и составных частей. Время высвобождения содержимого из мягких желатиновых капсул зависит от состава желатиновой оболочки и метода получения. Быстрее всего наблюдается выход лекарственных веществ из капсул, полученных капельным методом. Капсулы, полученные методом прессования, имеют более толстую и равномерную толщину стенки.

Поскольку содержимое мягких капсул находится в жидком состоянии, активный ингредиент быстро всасывается, что особенно важно в случае применения его малых дозировок (сердечные гликозиды, гормоны, стероиды, снотворные препараты).

Таким образом, желатиновые капсулы, благодаря ценным свойствам и многим преимуществам, являются незаменимой лекарственной формой для многих препаратов и в настоящее время находят свое дальнейшее развитие в фармацевтической промышленности.

Микрокапсулирование фармацевтических препаратов. Вида оболочек, используемые методы получения микрокапсул. Лекарственные формы из микрокапсулированных лекарственных препаратов.

Микрокапсулы — капсулы, состоящие из тонкой оболочки из полимерного или другого материала, шарообразной или неправильной формы, размером от 1 до 2000 мкм, содержащей твердые или жидкие активные действующие вещества с добавлением или без добавления вспомогательных веществ.  Микрокапсулирование с точки зрения фармацевтической технологии — это процесс заключения в оболочку микроскопических твердых, жидких или газообразных частиц лекарственных веществ.

Основными целями микрокапсулирования являются: 1) разделение реагирующих между собой лекарственных веществ; 2) уменьшение летучести лекарственных веществ; 3) маскировка запаха и вкуса; 4) предохранение лекарственных веществ от воздействия окружающей среды; 5) уменьшение раздражающего действия; 6) пролонгирование действия; 7) «превращение» газов и жидкостей в псевдотвердое состояние. Эти цели достигаются наличием оболочки микрокапсул, которой в зависимости от назначения микрокапсул можно придать разнообразные свойства.

Основные способы получения микрокапсул и аппаратурное оснащение

Методы микрокапсулирования делятся на три основные группы: физические, физико-химические и химические. Физические методы основаны на механическом нанесении оболочек на частицы лекарственного вещества. К ним относятся методы дражирования, распыления, напыления, диспергирования в системе жидкость-жидкость, экструзионные методы и электростатический метод центрифужного микрокапсулирования.

Метод дражирования применяют в основном для микрокапсу­лирования твердых лекарственных веществ (кристаллического порошка, гранул). Гранулы в виде однородной массы загружают во вращающийся котел и через форсунку, установленную у отверстия котла, разбрызгивают на поверхность перемеши­вающегося материала раствор пленкообразователя. Толщина оболочки микрокапсул зависит от температуры, концентрации пленкообразователя и скорости пульверизации раствора. Микрокапсулы с твердым ядром, получаемые методом дражи­рования, называются также микродраже.

Метод распыления используют при получении микрокапсул с твердым ядром и жировой оболочкой. Ядра лекарственного вещества суспендируют в растворе или расплаве жирового компонента (воск, цетиловый спирт, моно- или дистеарат глицерина и др.) и распыляют в распылительной сушилке. При этом частицы лекарственного вещества покрываются жидкими оболочками, затвердевающими в результате испарения или охлаждения. Получаемые сухие микрокапсулы имеют размер 30—50 мкм.

Методы диспергирования в системе жидкость—жидкость. Осуществляют следующим образом. Пересыщенный раствор Лекарственного вещества и раствор для оболочки (водный, водно- спиртовый или полученный с использованием иного органического растворителя) в виде капель или тонкой струи подается в сосуд с охлажденной несмешивающейся жидкостью (чаще всего маслом), снабженный мешалкой. При ее вращении происходит дисперги­рование попадающего в масло раствора на мелкие капельки, вели­чина которых зависит от ряда факторов, но главным образом — от температуры масла и скорости вращения мешалки. Образую­щиеся капельки быстро затвердевают вследствие изогидричной кристаллизации лекарственного вещества из нагретого пересы­щенного раствора при резком охлаждении в масле, причем форма образующихся микрокапсул, как правило, приближается к шарообразной. После затвердения микрокапсулы отделяют от масла, промывают и высушивают.

Метод напыления в псевдоожиженном слое. Аппарат, исполь­зуемый для этой цели, представляет собой коническую камеру, в которую перед началом работы загружают ядра будущих микро­капсул. После загрузки включают компрессор, нагнетающий в камеру снизу под определенным давлением воздух, инертный газ или их смеси. Ядра переводятся в псевдоожиженное состояние, т. е. начинают «плавать» в средней части камеры, после чего в струю газа вводят раствор покрывающего материала. Попадая в виде мельчайших брызг на поверхность ядер, он быстро высыхает, постепенно образуя на частицах лекарственного вещества прочную оболочку.

Подбирая соответствующую концентрацию покрывающего раствора, температуру, скоростьегопоступления в камеру и время нанесения, получают микрокапсулы с оболочкой заданной толщины. После того как оболочка приобретает требуемую толщину, подачу раствора прекращают, микрокапсулы некоторое время высушивают в струе газа, слегка нагретом, и выгружают. В настоящее время имеется ряд усовершенствованных аппаратов. Так, например, раствор пленкообразователя распыляется и мгновенно откладывается на кристаллы лекарственного вещества, интенсивно перемешивающиеся в аппарате, при одновременном испарении растворителя.

Центрифужное микрокапсулирование. Под воздействием центробежной силы частицы капсулируемых лекарственных веществ (твердых или жидких) проходят через пленку раствора пленкообразователя, покрываются ею, образуя микрокапсулы. В качестве Пленкообразователей применяются вещества, растворы которых обладают достаточным поверхностным натяжением (же­латин, натрия альгинат, поливиниловый спирт и некоторые др.) и оптимальной вязкостью. От этих параметров будет зависеть размер ^и форма микрокапсул.

Физико-химические методы

Одним из основных физико-химических методов является микрокапсулирование с использованием явления коацервации, которое основано на разделении фаз, так как позволяет включать в оболочку лекарственное вещество в любом агрегатном состоянии и получать микрокапсулы разных размеров с различными свойствами пленок (толщина, пористость, эластичность и др.).

Получая микрокапсулы данным методом, лекарственное вещество диспергируют в растворе или расплаве пленкообразо­вателя. При изменении какого-либо параметра дисперсной системы (температура, состав, значение pH, введение химических добавок) добиваются образования мельчайших капелек — коацерватов (от лат. coacervare — сгребать в кучу) вокруг частиц дисперги­руемого вещества в виде «ожерелья».

В зависимости от химического состава и характера сил взаимодействия между веществами различают простую и сложную коацервацию.

Метод простой коацервации наблюдается при добавлении к раствору желатина таких соединений, как спирты, соли, силикаты и др. Молекулы желатина, теряя часть молекул воды, образующих гидратационную оболочку, начинают ассоциировать. Образуется отдельная жидкая фаза, называемая коацерватом. В результате в растворе возникают две фазы, содержащие одни и те же компоненты, но содержание растворителя в них разное.

1. В раствор пленкообразователя при постоянном помешива­нии добавляют 20% водный раствор натрия сульфата. Дегидрати­рующие свойства натрия сульфата вызывают коацервацию желатина.
2. Микрокапсулы коацервата с понижением температуры начинают концентрироваться вокруг капель масла сплошной тонкой пленкой желатина, образуя микрокапсулы.
3. Для застывания оболочек микрокапсул смесь быстро выливают в емкость с холодным раствором натрия сульфата (18—20 °С).
4. Удаляют желатин, не подвергшийся коацервации, и раствор натрия сульфата путем промывки микрокапсул на вибросите очищенной водой.
5. Сушку микрокапсул проводят с помощью адсорбента (силикагельные сушилки) полочных конвективных сушилок в аппарате псевдокипящего слоя обработкой водоотнимающими жидкостями (96% этанол).

В настоящее время успешно применяется метод сложной коацервации, сопровождающийся взаимодействием между положительными и отрицательными зарядами двух полимеров и вызывается обычно изменением pH. Примером такого способа коацервации является смешение раствора желатина и гуммиара­бика, заряды молекул которых имеют положительную и отрица­тельную величину при нейтральном значении pH. В этом случае молекулы притягиваются друг к другу, что приводит к коацервации. Сложные коацерваты могут быть одно-, двух- и трехкомпонентными. В однокомпонентных коацерватах оба полимера относятся к одной и той же группе химических соедине­ний и несут равное количество положительных и отрицательных зарядов, т. е. являются амфионами. Положительные заряды одного амфиона притягиваются к противоположному и наоборот. Особенно легко образуются коацерваты из молекул белка или фосфатидов, находящихся в изоэлектрической точке.

Двухкомплексные коацерваты возникают при взаимо­действии двух противоположно заряженных полимеров: положи­тельные макроионы — макрокатионы или отрицательные — макроанионы. Например, коацерваты из щелочных и кислых белков, фосфатидов и белков, белков и РНК и др.

При образовании трехкомплексных коацерватов участвуют амфионы (макрокатион или макроанион). При получении коацер­ватов используют и ряд других методов: испарение легколетучего растворителя в жидкой среде, затвердение пленкообразующего материала при охлаждении в жидкой среде и др.

Процесс образования микрокапсул с лекарственным вещест­вом методом коацервации можно представить следующей.

Микрокапсулирование методом разделения фаз. Этот метод основан на применении как водных, так и неводных растворов полимера, образующих стенки микрокапсул.

Схема микрокапсулирования по этому способу такая же, как и в случае применения коацервации: готовят водный раствор полимера, в него вводят капсулируемое вещество в виде дисперсии. Затем путем изменения состава или температуры системы полимер в растворе переводят в метастабильное состояние. В результате в системе образуется новая дисперсная фаза в виде высококонцентрированного раствора.

Этим способом готовят микрокапсулы ацетилсалициловой кислоты. Сначала порошок ацетилсалициловой кислоты увлажня­ют буферным однозамегценным раствором калия фосфата (pH 2,5), после этого его сушат и измельчают, получая стабилизированный порошок. Затем в циклогексане при температуре 20 °С диспергируют этилцеллюлозу, уксусный ангидрид и полиэтилен и увеличивают температуру до 80 °С, что приводит к солюбилиза­ции компонентов. Не снижая температуры в растворе, дисперги­руют стабилизированную ацетилсалициловую кислоту и постепен­но, интенсивно перемешивая, охлаждают систему до 25 °С. Получен­ные микрокапсулы отделяют. В данном случае роль агента, вызы­вающего разделение фаз, играет полиэтилен, также предотвраща­ющий гидролиз ацетилсалициловой кислоты.

К физико-химическим методам микрокапсулирования относится также электростатический метод. Его характерной особенностью является тот факт, что в момент образования оболочек микрокапсул как раствор полимера, так и лекарственное вещество находятся в состоянии аэрозоля. При этом материал оболочки должен оставаться в жидком состоянии в течение всего процесса микрокапсулирования. В момент образования оболочки оба аэрозоля имеют противоположные по знаку заряды, что обеспечивает их эффективное взаимное притяжение.

Установка для получения микрокапсул указанным методом имеет три камеры: две распылительные, служащие для образования аэрозолей полимерного раствора (ядра), и одну смесительную, где в результате взаимодействия противоположных частиц образуются оболочки микрокапсул. После завершения процесса микрокапсулы охлаждают и собирают в специальном коллекторе.

Получение микрокапсул химическими методами основано на реакциях полимеризации и поликонденсации на границе раздела двух несмешивающихся жидкостей. В результате межфазной полимеризации мономеров на границе раздела дисперсионной среды (чаще всего водной) и дисперсной фазы (масла) возникает твердая оболочка полимера, образующая шарообразные микрокапсулы, ядром которых могут быть растительные, минеральные и синтетические масла, а также масляные растворы или суспензии лекарственных веществ. В этих же маслах растворяется и ряд мономеров, образующиеся же из них полимеры в указанных маслах совершенно нерастворимы.

Механизм получения микрокапсул способом межфазной полимеризации заключается в следующем: в масле сначала растворяют лекарственное вещество, а затем мономер (например, метилметакрилат) и соответствующий катализатор реакции полимеризации (перекись бензойла). Раствор для ускорения реакции полимеризации нагревают 20 мин при температуре 55 °С и вливают в водный раствор эмульгатора. Образующуюся эмульсию м/в выдерживают для завершения процесса полимеризации в течение 4 ч. Полученный полиметакрилат, нерастворимый в масле, образует вокруг своих капелек оболочку. Образовавшиеся микрокапсулы отделяют фильтрованием или центрифугированием, промывают и сушат.

Микрокапсулирование межфазной поликонденсацией осуществляют слиянием двух не смешивающихся друг с другом растворов, например, водного раствора этилендиамина и толуольного раствора дихлорангидрида, на границе раздела двух фаз образуется высокомолекулярный слой полимерполиамида.

Образование полиамида вызвано тем, что скорость взаимо­действия дихлорангидрида с этилендиамином выше скорости его омыления при контакте с водной фазой. А посколыСу образующий­ся полиамид нерастворим ни в водной, ни в органической фазах, он формируется на границе раздела фаз.

Лекарственные формы микрокапсул

В настоящее время микрокапсулы применяют в виде следую­щих лекарственных форм: спансул, медул, суспензий, таблеток типа «ретард», брикетов, в также в ректальных капсулах.

Спансулы представляют собой твердые желатиновые капсулы с крышечкой, заполненные микрокапсулами с жировой оболочкой, состоящей, например, из смеси глидерилмоностеарата и пчелиного воска. Оболочку подобного типа получают обычно с помощью физических методов. В желатиновые капсулы помещают смесь микрокапсул с оболочкой разной толщины, высвобождение лекарственных веществ из которых осуществляется на протяже­нии всего желудочно-кишечного тракта. Спансулы являются лекарственной формой продленного действия.

Медулы — твердые желатиновые капсулы с крышечкой, заполненные микрокапсулами с пленочной оболочкой, растворя­ющейся в зависимости от pH окружающей среды, или нераствори­мой. Медулы, как и спансулы, лекарства продленного действия.

При суспендировании микрокапсул (в основном с твердым ядром) в соответствующей жидкой дисперсионной среде (сахарном сиропе, растворе метилцеллюлозы или в неводном растворителе) получают суспензии продленного действия для перорального применения. Преимуществом таких суспензий перед другими лекарственными формами с микрокапсулами является возмож­ность однократного приема большой дозы лекарственного вещества, например сульфаниламидов. Суспензии подобного типа в литературе известны под названием «сул-спанзион».

Таблетки типа «ретард» получают прессованием микрокапсул с твердым ядром, иногда с примесью микрокапсул с жидким ядром, в количестве не более 15%, на таблеточных машинах. В качестве вспомогательных веществ в этих случаях применяют мягкие жиры, которые предотвращают разрушение оболочки микрокапсул в процессе прессования.

Брикеты из микрокапсул готовят тем же способом, что и таблетки, с той лишь разницей, что брикеты (диаметром свыше 25 мм) предназначены не для непосредственного приема, а для предварительного суспендирования, эмульгирования или раство­рения в зависимости от типа ядра и оболочки.

Ректальные капсулы получают обычным путем и заполняют их микрокапсулами размером 5—50 мкм в тонких желатиновых оболочках, содержащих поверхностно-активные вещества, что Улучшает всасывание per rectum.

Область применения микрокапсулированных лекарств не огра­ничивается указанными лекарственными формами. В настоящее время возможно использование микрокапсул в инъекциях, глазных каплях, мазях, пластырях и других лекарственных формах.